8-羥基喹啉衍生物因獨特的金屬螯合能力、膜穿透性及抑菌機(jī)制，已成為抗真菌藥物研發(fā)的重要骨架分子。傳統(tǒng)基于實驗篩選的衍生物優(yōu)化方法存在周期長、成本高、活性-結(jié)構(gòu)關(guān)系不明確等痛點，而機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)可通過挖掘分子結(jié)構(gòu)與抗真菌活性的潛在關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)活性的快速預(yù)測與高效篩選。本文系統(tǒng)闡述機(jī)器學(xué)習(xí)輔助8-羥基喹啉衍生物抗真菌活性預(yù)測模型的構(gòu)建流程，包括數(shù)據(jù)集構(gòu)建、特征工程、模型選擇與訓(xùn)練、驗證與優(yōu)化及應(yīng)用拓展，為抗真菌藥物的理性設(shè)計提供技術(shù)支撐。

一、模型構(gòu)建的核心流程與關(guān)鍵步驟

1. 數(shù)據(jù)集構(gòu)建與預(yù)處理

高質(zhì)量數(shù)據(jù)集是模型泛化能力的基礎(chǔ)，需兼顧數(shù)據(jù)規(guī)模、多樣性與可靠性：

（1）數(shù)據(jù)來源與篩選

主要來源：PubChem、ChEMBL、SciFinder等數(shù)據(jù)庫，提取已報道的8-羥基喹啉衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗真菌活性數(shù)據(jù)（如最低抑菌濃度MIC、抑菌圈直徑、半數(shù)抑制濃度 IC₅₀）及測試條件（菌株類型、培養(yǎng)溫度、測試方法）；

文獻(xiàn)補(bǔ)充：檢索近20年相關(guān)研究論文，手動提取未收錄于數(shù)據(jù)庫的實驗數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)多樣性；

數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)：

剔除活性數(shù)據(jù)缺失、測試條件模糊（如未明確菌株種類）的樣本；

排除結(jié)構(gòu)重復(fù)或相似度＞95%的冗余樣本，避免數(shù)據(jù)偏倚；

統(tǒng)一活性指標(biāo)：將抑菌圈直徑、IC₅₀等指標(biāo)轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)化MIC值（μg/mL），并以-log (MIC) 作為模型輸出標(biāo)簽（值越高，抗真菌活性越強(qiáng)）；

菌株聚焦：優(yōu)先選擇臨床常見致病真菌（如白色念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌），確保模型針對性，若需構(gòu)建廣譜預(yù)測模型，需按菌株類型分組標(biāo)注。

（2）數(shù)據(jù)預(yù)處理

結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化：使用ChemDraw、RDKit等軟件對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，包括去除鹽離子、統(tǒng)一原子編號、修正不合理鍵角與構(gòu)型，確保分子結(jié)構(gòu)的唯一性與準(zhǔn)確性；

異常值處理：采用箱線圖法或Z-score法（Z＞3或Z＜-3）識別異常活性值，通過查閱原始文獻(xiàn)驗證，確認(rèn)為實驗誤差則剔除，否則保留并標(biāo)注；

數(shù)據(jù)集劃分：按7:2:1比例隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集（模型訓(xùn)練）、驗證集（超參數(shù)調(diào)優(yōu)）與測試集（模型泛化能力評估），劃分時采用分層抽樣，確保三組數(shù)據(jù)的分子結(jié)構(gòu)分布與活性分布一致。

2. 特征工程：分子結(jié)構(gòu)的量化表征

特征工程是連接分子結(jié)構(gòu)與活性的核心，需選擇能有效反映抗真菌作用機(jī)制的分子描述符：

（1）分子描述符類型選擇

結(jié)合8-羥基喹啉衍生物的抗真菌機(jī)制（金屬螯合、膜穿透、酶抑制），篩選以下關(guān)鍵描述符：

物理化學(xué)描述符：分子量（MW）、脂水分配系數(shù)（logP）、拓?fù)錁O性表面積（TPSA）、氫鍵供體數(shù)（HBD）、氫鍵受體數(shù)（HBA）、pKa 值，這些參數(shù)直接影響分子的膜穿透性與靶點結(jié)合能力；

拓?fù)涿枋龇悍肿舆B接性指數(shù)（如Chi-1、Chi-2）、E-state指數(shù)、Kier-Hall指數(shù)，反映分子骨架結(jié)構(gòu)與原子連接方式；

電子描述符：至高占據(jù)分子軌道能（HOMO）、至低未占據(jù)分子軌道能（LUMO）、前線軌道能隙（HOMO-LUMO gap）、分子偶極矩（μ），影響分子與靶點蛋白的電子相互作用及金屬螯合能力；

結(jié)構(gòu)片段描述符：基于SMILES字符串，提取8-羥基喹啉母核上的取代基片段（如鹵素、烷基、芳基、羥基、氨基、雜環(huán)取代基），采用one-hot編碼或計數(shù)編碼量化，直接關(guān)聯(lián)取代基類型與活性的構(gòu)效關(guān)系；

3D 結(jié)構(gòu)描述符：若數(shù)據(jù)量充足，可通過分子對接獲取與靶點蛋白（如真菌細(xì)胞膜麥角甾醇合成酶、幾丁質(zhì)合成酶）的結(jié)合自由能、氫鍵數(shù)量、疏水相互作用面積等，提升模型預(yù)測精度。

（2）特征預(yù)處理與降維

特征標(biāo)準(zhǔn)化：對連續(xù)型描述符（如MW、logP、HOMO能量）進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化（均值=0，方差=1），避免因量綱差異影響模型訓(xùn)練；

特征篩選：

去除低方差特征（方差＜0.01），避免無效特征干擾；

采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析，剔除高度相關(guān)特征（|r|＞0.8），減少多重共線性；

運(yùn)用遞歸特征消除（RFE）、隨機(jī)森林特征重要性排序，篩選對活性貢獻(xiàn)極大的Top20-50個特征，提升模型訓(xùn)練效率與泛化能力。

3. 模型選擇與訓(xùn)練

根據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)模與特征類型，選擇適配的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建多模型對比體系：

（1）候選模型選擇

傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型：

多元線性回歸（MLR）：適用于線性構(gòu)效關(guān)系，作為基準(zhǔn)模型；

支持向量機(jī)（SVM）：尤其適用于小樣本、高維數(shù)據(jù)，通過核函數(shù)（RBF核、多項式核）捕捉非線性構(gòu)效關(guān)系；

隨機(jī)森林（RF）：抗過擬合能力強(qiáng)，可輸出特征重要性，便于構(gòu)效關(guān)系分析；

梯度提升決策樹（XGBoost、LightGBM）：建模精度高，能有效處理特征交互，適合復(fù)雜構(gòu)效關(guān)系挖掘；

深度學(xué)習(xí)模型：

多層感知機(jī)（MLP）：適用于大數(shù)據(jù)集，通過隱藏層學(xué)習(xí)高階特征交互；

圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN，如GCN、GAT）：直接以分子圖為輸入，自動提取原子級、鍵級特征，無需手動設(shè)計描述符，尤其適合復(fù)雜衍生物結(jié)構(gòu)。

（2）模型訓(xùn)練與超參數(shù)調(diào)優(yōu)

訓(xùn)練策略：

傳統(tǒng)模型采用 “交叉驗證+網(wǎng)格搜索”：對訓(xùn)練集進(jìn)行5折或10折交叉驗證，避免過擬合；通過網(wǎng)格搜索遍歷超參數(shù)組合（如SVM的C值與γ值、RF的決策樹數(shù)量與深度）；

深度學(xué)習(xí)模型采用 “早停法+學(xué)習(xí)率調(diào)度”：設(shè)置驗證集損失函數(shù)閾值，當(dāng)連續(xù)5-10個epoch損失無下降時停止訓(xùn)練；采用余弦退火或自適應(yīng)學(xué)習(xí)率（Adam、RMSProp）優(yōu)化訓(xùn)練過程；

超參數(shù)優(yōu)化工具：使用Scikit-learn、Optuna等工具，以驗證集的決定系數(shù)（R²）或均方根誤差（RMSE）為目標(biāo)函數(shù)，篩選至優(yōu)超參數(shù)組合。

4. 模型驗證與性能評估

采用多維度指標(biāo)全面評估模型性能，確保預(yù)測可靠性：

（1）回歸模型評估指標(biāo)

決定系數(shù)（R²）：衡量模型解釋活性變異的能力，R²越接近1越好；

均方根誤差（RMSE）、平均絕對誤差（MAE）：反映預(yù)測值與真實值的偏差，數(shù)值越小精度越高；

外部驗證：通過測試集評估模型泛化能力，要求測試集R²≥0.7，RMSE≤0.3（基于-log (MIC) 標(biāo)準(zhǔn)化后）；

適用性域（AD）分析：采用 Williams 圖法，以杠桿值（帽子矩陣對角線元素）衡量樣本相似度，剔除杠桿值＞3 (p+1)/n（p為特征數(shù)，n為樣本數(shù)）的異常樣本，確保預(yù)測結(jié)果在模型適用范圍內(nèi)。

（2）分類模型評估（若需將活性分為高/中/低等級）

混淆矩陣、準(zhǔn)確率（Accuracy）、精確率（Precision）、召回率（Recall）、F1分?jǐn)?shù)：適用于二分類或多分類任務(wù)；

ROC曲線與AUC值：評估模型區(qū)分不同活性等級的能力，AUC≥0.85為優(yōu)秀。

5. 模型解釋與構(gòu)效關(guān)系分析

通過模型解釋挖掘8-羥基喹啉衍生物的抗真菌活性關(guān)鍵結(jié)構(gòu)因素：

特征重要性分析：利用RF、XGBoost等模型輸出的特征重要性排序，識別對活性影響很大的描述符（如logP、HOMO-LUMO gap、特定取代基片段）；

SHAP值分析：通過SHAP（SHapley Additive exPlanations）值量化每個特征對單個樣本預(yù)測結(jié)果的貢獻(xiàn)，直觀展示 “某取代基存在→活性提升/下降”的因果關(guān)系；

構(gòu)效關(guān)系總結(jié)：結(jié)合模型解釋結(jié)果與抗真菌機(jī)制，總結(jié)規(guī)律，如：

8-羥基喹啉母核的5位或7位引入鹵素原子（Cl、Br）可提升logP，增強(qiáng)膜穿透性，進(jìn)而提高活性；

分子HOMO-LUMO gap越小，電子轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)，與金屬離子的螯合能力越強(qiáng)，活性越高；

拓?fù)錁O性表面積（TPSA）在60-100Ų范圍內(nèi)時，兼顧膜穿透性與靶點結(jié)合能力，活性極佳。

二、模型構(gòu)建的關(guān)鍵優(yōu)化策略

1. 數(shù)據(jù)增強(qiáng)與不平衡處理

數(shù)據(jù)增強(qiáng)：若樣本量不足（＜500個），采用基于SMILES的分子生成技術(shù)（如RNN、GPT-4 Molecular）生成結(jié)構(gòu)合理、符合8-羥基喹啉母核特征的虛擬衍生物，結(jié)合量子化學(xué)計算（如 DFT）預(yù)測其活性，擴(kuò)充訓(xùn)練集；

不平衡處理：若高活性樣本占比過低（＜10%），采用過采樣（SMOTE、ADASYN）或欠采樣方法平衡數(shù)據(jù)集，或在模型訓(xùn)練中引入權(quán)重因子（如XGBoost的scale_pos_weight參數(shù)），避免模型偏向多數(shù)類樣本。

2. 特征工程優(yōu)化

多源特征融合：結(jié)合2D描述符、3D結(jié)構(gòu)特征與分子對接結(jié)果，構(gòu)建多模態(tài)特征集，提升模型信息利用率；

領(lǐng)域知識嵌入：基于 8-羥基喹啉的抗真菌機(jī)制，手動設(shè)計針對性特征（如金屬螯合位點的電荷密度、與靶點活性口袋的匹配度），減少無效特征干擾。

3. 模型集成策略

采用 “堆疊集成”或 “投票集成”方法，融合多個基礎(chǔ)模型（如SVM+RF+XGBoost）的預(yù)測結(jié)果，降低單一模型的泛化誤差；

深度學(xué)習(xí)與傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合：以GNN提取的分子圖特征為輸入，再通過LightGBM建模，兼顧特征自動提取與模型可解釋性。

三、模型應(yīng)用與案例分析

1. 模型應(yīng)用場景

高通量虛擬篩選：對大規(guī)模8-羥基喹啉衍生物庫（如百萬級）進(jìn)行快速活性預(yù)測，篩選出預(yù)測活性排名前5%-10%的候選分子，縮小實驗篩選范圍；

衍生物結(jié)構(gòu)優(yōu)化：基于構(gòu)效關(guān)系分析，指導(dǎo)取代基修飾（如在高活性位點引入疏水基團(tuán)、調(diào)整分子極性），設(shè)計新型高活性衍生物；

活性機(jī)制驗證：通過模型識別的關(guān)鍵特征，驗證或推測8-羥基喹啉衍生物的抗真菌作用機(jī)制（如是否依賴金屬螯合、是否作用于特定靶點）。

2. 典型案例

某研究團(tuán)隊基于ChEMBL數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)收集的326個8-羥基喹啉衍生物（以白色念珠菌為測試菌株），構(gòu)建抗真菌活性預(yù)測模型：

特征選擇：篩選出logP、TPSA、HOMO能量、5位取代基類型、7位取代基電負(fù)性等32個關(guān)鍵特征；

模型對比：XGBoost 模型表現(xiàn)極優(yōu)，訓(xùn)練集R²=0.89，驗證集R²=0.82，測試集R²=0.78，RMSE=0.25；

構(gòu)效關(guān)系：模型顯示5位引入Br原子、7位引入甲基，且logP在3.0-4.5之間時，衍生物抗真菌活性很強(qiáng)；

虛擬篩選：對1000個虛擬設(shè)計的衍生物進(jìn)行預(yù)測，篩選出20個高活性候選分子，經(jīng)實驗驗證 15 個分子的MIC值＜1μg/mL，活性優(yōu)于陽性對照藥氟康唑，篩選命中率達(dá)75%。

四、挑戰(zhàn)與展望

1. 現(xiàn)存挑戰(zhàn)

數(shù)據(jù)質(zhì)量與規(guī)模：高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的8-羥基喹啉衍生物活性數(shù)據(jù)仍相對稀缺，尤其是針對多種菌株的廣譜活性數(shù)據(jù)；

特征與機(jī)制的關(guān)聯(lián)性：部分分子描述符與抗真菌機(jī)制的物理化學(xué)意義不明確，可能導(dǎo)致模型 “黑箱”問題；

模型泛化性：現(xiàn)有模型多針對特定菌株，對未見過的真菌菌株或新型衍生物的預(yù)測精度有待提升。

2. 未來發(fā)展方向

數(shù)據(jù)共享與標(biāo)準(zhǔn)化：建立8-羥基喹啉衍生物抗真菌活性專用數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)一測試條件與數(shù)據(jù)格式，促進(jìn)數(shù)據(jù)共享；

機(jī)制導(dǎo)向的特征工程：結(jié)合分子動力學(xué)模擬、量子化學(xué)計算，構(gòu)建與抗真菌機(jī)制直接相關(guān)的物理化學(xué)特征，提升模型可解釋性；

多任務(wù)學(xué)習(xí)與遷移學(xué)習(xí)：構(gòu)建多菌株、多活性指標(biāo)的多任務(wù)預(yù)測模型，或利用遷移學(xué)習(xí)將已訓(xùn)練模型應(yīng)用于新型真菌菌株的活性預(yù)測；

生成式 AI 與預(yù)測模型結(jié)合：整合生成式對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）與預(yù)測模型，實現(xiàn) “設(shè)計-預(yù)測-優(yōu)化”的閉環(huán)，自動化高效設(shè)計高活性8-羥基喹啉衍生物。

機(jī)器學(xué)習(xí)為8-羥基喹啉衍生物的抗真菌活性預(yù)測提供了高效、低成本的技術(shù)手段，通過規(guī)范的數(shù)據(jù)集構(gòu)建、精準(zhǔn)的特征工程、合理的模型選擇與優(yōu)化，可實現(xiàn)活性的可靠預(yù)測與構(gòu)效關(guān)系的深度挖掘。該模型不僅能顯著提升抗真菌藥物的研發(fā)效率，還能為新型衍生物的結(jié)構(gòu)設(shè)計提供科學(xué)指導(dǎo)，推動8-羥基喹啉類抗真菌藥物的理性研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。

本文來源于黃驊市信諾立興精細(xì)化工股份有限公司官網(wǎng) http://www.gdctc.cn/